Året er 1957 og Indiana Jones møter den unge rebellen Mutt som trenger hjelp til å finne moren og onkelen sin i Sør-Amerika. De drar til Peru, og kommer på sporet av den mystiske og magiske krystallhodeskallen fra Akator, men får snart selskap av sovjetiske agenter ledet av den iskalde og slående vakre Irina Spalko.